慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》。其中推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3 個(gè)級(jí)別5 個(gè)等次[1] ，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對(duì)乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
一、病原學(xué)
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb ，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。
HBV 侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA 進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA 為模板延長正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA) ，然后以cccDNA 為模板，在宿主RNA 聚合酶II 的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA ，其中3.5kb 的mRNA 含有HBV DNA 序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA； 再以負(fù)鏈DNA 為模板，在HBV DNA 聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA， 最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA 也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA 并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA 半壽 (衰) 期長，很難從體內(nèi)徹底清除[1, 2]。
HBV 含４個(gè)部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前S／S 區(qū)、前C／C 區(qū)、P 區(qū)和X 區(qū)。前S/S 區(qū)編碼大 (前S1、前S2 及S)、中 (前S2 及S)、小 (S) 3 種包膜蛋白；前C/C 區(qū)編碼HBeAg 及HBcAg；P 區(qū)編碼聚合酶；X 區(qū)編碼X 蛋白。
前C 區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg 陰性變異株。前C 區(qū)最常見的變異為G1896A 點(diǎn)突變，形成終止密碼子 (TAG) ，不表達(dá)HBeAg。BCP 區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A 聯(lián)合點(diǎn)突變，選擇性地抑制前C mRNA 的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg 合成[3]。
P 基因變異主要見于POL/RT 基因片段 (349~692 aa ，即rt1~rt344) 。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD 變異為YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M 變異，且受藥物選擇而逐漸成為對(duì)拉米夫定耐藥的優(yōu)勢(shì)株[4] (Ⅰ)。
S 基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV 感染(occult HBV infection) ，表現(xiàn)為血清HBsAg 陰性，但仍可有HBV 低水平復(fù)制 (血清HBV DNA 常 < 104 拷貝/ml)[5]。
根據(jù)HBV 全基因序列差異≥8%或S 區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV 分為A~H 8 個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A 基因型慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率高于D 基因型，B 基因型高于C 基因型；A 和D 基因型又高于B 和C 基因型[6] (Ⅰ)；蛐褪欠裼绊懞塑 (酸) 類似物的療效尚未確定。
HBV 易發(fā)生變異。在HBV 感染者體內(nèi)，常形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種 (quasispecies)，其確切的臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。
HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h 、煮沸10 min 或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。
二、流行病學(xué)
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100 萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC) [7]。
我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09% 。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51% 和9.51%[8] (Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為[9]ayw3 (主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型[7] 。
HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播。圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV 陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV 陽性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV 的危險(xiǎn)性明顯增高(Ⅰ)。
由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg 篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV 感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)[27]。
三、自然史
人感染HBV 后，病毒持續(xù)6 個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV 感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV 者中，分別有90% 和25%~30% 將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV 感染的自然史一般可分為3 個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點(diǎn)是HBV 復(fù)制活躍，血清HBsAg 和HBeAg 陽性，HBV DNA 滴度較高 (>105 拷貝/ml) ，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA 滴度 >105 拷貝/ml ， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg 陰性，抗-HBe 陽性，HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法) 或低于檢測(cè)下限，ALT／AST 水平正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。
在青少年和成人期感染HBV 者中，僅5%~10% 發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期可為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期，或是在青少年和成人期感染HBV 者，在其非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的HBV 感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg 陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C 或C 區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg 陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。
兒童和成人HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者中，于5 和10 年后發(fā)展為非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期的比例分別為50% 和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對(duì)非活動(dòng)或低[8](非) 復(fù)制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作。對(duì)一項(xiàng)684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項(xiàng)對(duì)HBeAg 陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9 年 (1~18.4 年) 隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC 的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17] 。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg 持續(xù)陽性、ALT 水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[18-20] (I)。HBeAg 陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg 陰性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5 年累計(jì)發(fā)生率約16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5 年病死率分別為0%~2% 、14%~20% 和70%~86% 。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計(jì)數(shù)和脾腫大等[10] (Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBV DNA 持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT 持續(xù)正常者的生存率較高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV 感染是HCC 的重要相關(guān)因素，HBsAg 和HBeAg 均陽性者的HCC 發(fā)生率顯著高于單純HBsAg 陽性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC 的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg 陽性及HBV DNA 持續(xù)高水平 (≥105 拷貝/ml) 等[10] (Ⅰ)。在6 歲以前受感染的人群中，約25% 在成年時(shí)將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV 感染相關(guān)的HCC 患者無肝硬化證據(jù)。HCC 家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV 病毒載量更為重要[24] (Ⅱ-3)。
四、預(yù)防
。ㄒ唬┮倚透窝滓呙珙A(yù)防
接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長支付；自2002年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；自2005年6月1日起改為全部免費(fèi)。
乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3 針，按照0、1、6 個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，間隔1 及6 個(gè)月注射
第2 及第3 針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 內(nèi)接種。接種部位新生兒為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8% [26] (Ⅱ-3)。
對(duì)HBsAg 陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h 內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU ，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母或20μg 中國倉鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h 內(nèi)先注射1 針HBIG，1 個(gè)月后再注射第2 針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg 重組酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗，間隔1 和6 個(gè)月分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重組酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保護(hù)率高于前者。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳[29] (III)。
對(duì)HBsAg 陰性母親的新生兒可用5μg 重組酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg 重組酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg 重組酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對(duì)3 針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3 針，并于第2次接種3 針乙型肝炎疫苗后1~2 個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs。
接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12 年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)，如抗-HBs< 10 mIU/ml ，可給予加
強(qiáng)免疫[30] (Ⅲ)。
(二) 傳播途徑預(yù)防
大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時(shí)，均應(yīng)戴手套，嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，
不共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg 陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對(duì)有多個(gè)性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理，性交時(shí)應(yīng)用安全套。對(duì)HBsAg 陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。
(三)意外暴露HBV 后預(yù)防[31]
在意外接觸HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT 等，并在3 和6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查。
2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml 者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml 或抗-HBs 水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU ，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20μg)，于1 和
6 個(gè)月后分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗 (各20μg)。
(四) 對(duì)患者和攜帶者的管理
各級(jí)醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)按照中華人民共和國傳染病防治法，及時(shí)向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心 (CDC) 報(bào)告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對(duì)患者的家庭成員及其他密切接觸者進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3 種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。
對(duì)急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療；颊哂眠^的醫(yī)療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等) 應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)帶血污染物的消毒處理。
對(duì)慢性HBV 攜帶者及HBsAg 攜帶者 (見本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻(xiàn)血和國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè) (如服兵役等) 外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪。
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA 水平，而與血清ALT 、AST或膽紅素水平無關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。
五、臨床診斷
有乙型肝炎或HBsAg 陽性史超過6 個(gè)月，現(xiàn)HBsAg 和 (或) HBV DNA 仍為陽性者，可診斷為慢性HBV 感染。根據(jù)HBV 感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV 感染分為：
(一) 慢性乙型肝炎
1．HBeAg 陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 陽性，抗-HBe 陰性，血清ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
2．HBeAg 陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 陽性，HBeAg 持續(xù)陰性，抗-HBe 陽性或陰性，血清ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度 (見2000 年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二) 乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷。
1．代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A 級(jí)？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT 和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。
2．失代償期肝硬化一般屬Child-Pugh B 、C 級(jí)；颊叱０l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μ mol/L，ALT 和AST 不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度 (PTA) <60% 。亦可參照2001 年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[32]。
(三) 攜帶者
1．慢性HBV 攜帶者血清HBsAg 和HBV DNA 陽性，HBeAg 或抗-HBe 陽性，但1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。對(duì)血清HBV DNA 陽性者，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療。
2．非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者血清HBsAg 陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法) 或低于最低檢測(cè)限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，ALT 均在正常范圍。肝組織學(xué) 檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)( HAI) <4 或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。
(四) 隱匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg 陰性，但血清和 (或) 肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)；颊呖砂橛醒蹇-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 陽性外，其余HBV 血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。
六、實(shí)驗(yàn)室檢查
(一) 生化學(xué)檢查
1．ALT 和AST 血清ALT 和AST 水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。
2．膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT 和AST 分離現(xiàn)象。
3．凝血酶原時(shí)間 (PT) 及 PTA PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA 是PT 測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA 進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20% 者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) 來表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR 值的升高同PTA 值的下降有同樣意義。
4．膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。
5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白 (AFP) 明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測(cè)HCC 的發(fā)生；AFP 升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP 升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT 、AST 的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B 超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。
(二) HBV 血清學(xué)檢測(cè)
HBV 血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)。HBsAg
陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護(hù)性抗體，其陽性表示對(duì)HBV 有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg 轉(zhuǎn)陰而抗-HBs 轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陽性可作為HBV
復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe 陽性表示HBV 復(fù)制水平低 (但有前C 區(qū)突變者例外)；HBeAg 轉(zhuǎn)陰而抗-HBe 轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM 陽性提示HBV 復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。
為了解有無HBV 與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM 和HDV RNA 。
(三) HBV DNA 、基因型和變異檢測(cè)
1．HBV DNA 定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、血清HBVDNA 及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。
2．HBV 基因分型常用的方法有：(1) 基因型特異性引物PCR 法；(2) 限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP)；(3) 線性探針反向雜交法 (INNO-LiPA)；(4) PCR 微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5) 基因序列測(cè)定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA) 正式批準(zhǔn)的HBV 基因分型試劑盒。
3．HBV 耐藥突變株檢測(cè)[33, 34] 常用的方法有：(1) HBV 聚合酶區(qū)基因序列分析法；(2) 限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP)；(3) 熒光實(shí)時(shí)PCR 法；(4) 線性探針反向雜交法等。
七、影像學(xué)診斷
可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B 超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC 等。
八、病理學(xué)診斷
慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ) ，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis) 。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。
免疫組織化學(xué)法檢測(cè)可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg 和HBcAg 表達(dá)。HBsAg 胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞漿型和胞膜型表達(dá)提示HBV 復(fù)制活躍；HBsAg 包涵體型和周邊型及HBcAg 核型表達(dá)則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。
慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(jí) (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2001 年《病毒性肝
炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI 評(píng)分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效[35-38]。
九、治療的總體目標(biāo)
慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。
十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[39-42]
一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA ≥105 拷貝/m l (HBeAg 陰性者為≥104 拷貝/ml)；(2) ALT
≥ 2×ULN；如用干擾素治療，ALT 應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死。
具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA 陽性，且ALT 異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。
應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT 升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST 水平可高于ALT ，對(duì)此種患者可參考AST 水平。
十一、抗病毒治療應(yīng)答[39-42]
治療應(yīng)答包含多項(xiàng)內(nèi)容，有多種分類方法。
(一) 單項(xiàng)應(yīng)答
1．病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法) 或低于檢測(cè)下限，或較基線下降≥2 log10。
2．血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg 轉(zhuǎn)陰或HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
3．生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清ALT 和AST 恢復(fù)正常。
4．組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)
定值。
(二) 時(shí)間順序應(yīng)答
1. 初始或早期應(yīng)答(initial or early response) 治療12 周時(shí)的應(yīng)答。
2．治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。
3．持久應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6 個(gè)月或12 個(gè)月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。
4．維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法)
或低于檢測(cè)下限，或ALT 正常。
5．反彈 (breakthrough) 達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT 升高。有時(shí)也指ALT 和AST 復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。
6．復(fù)發(fā) (relapse) 達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT 和AST 在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。
（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)
1．完全應(yīng)答(complete response, CR) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測(cè)不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測(cè)不出 (PCR 法)。
2．部分應(yīng)答(partial response, PR) 介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT 恢復(fù)正常，HBV DNA <105 拷貝/ml ，但無HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
3．無應(yīng)答 (non- response, NR) 未達(dá)到以上應(yīng)答者。
十二、干擾素治療
薈萃分析表明，HBeAg 陽性患者經(jīng)普通干擾素α (普通IFN α) 治療4~6 個(gè)月后，治療組和未治療組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率 (雜交法) 分別為37% 和17%，HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg 轉(zhuǎn)陰率分別為7.8% 和1.8% ，其療效與基線血清ALT 水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)[39] (Ⅱ)。有關(guān)HBeAg 陰性患者的4 次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90% ，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報(bào)道，普通IFNα 療程至少1 年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。
普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT 升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時(shí)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45] (Ⅱ)。
國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48 周并停藥隨訪24 周， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[46, 47]；BeAg 陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48 周后隨訪24 周，HBV DNA <2×104 拷貝/ml 的患者為43%[48] ，隨訪48 周時(shí)為42%。亞太地區(qū)一項(xiàng)II 期臨床研究顯示，每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治療24 周，隨訪24 周時(shí)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52 周，停藥后隨訪26 周，兩組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。
對(duì)普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。
(一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素
有下列因素者？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前高ALT 水平；(2) HBV DNA< 2×108 拷貝／ml；
(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無HCV、HDV 或HIV 合并感染者。其中治療前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是預(yù)測(cè)療效的主要因素[51-54]（II）。治療12 周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要。
(二) 干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪
治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平；(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；(5) 排除自身免疫性疾。(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。
治療過程中應(yīng)檢查：(1) 開始治療后的第1 個(gè)月，應(yīng)每1~2 周檢查1 次血常規(guī)，以后每月檢查1 次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT 、AST 等，治療開始后每月1 次，連續(xù)3 次，以后隨病情改善可每3 個(gè)月1 次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3 個(gè)月檢測(cè)1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(4) 其他，每3 個(gè)月檢測(cè)1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；(5)
應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。
(三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理[53]
干擾素的主要不良反應(yīng)包括：
1．流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。
2．一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN α 劑量；1~2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。
3．精神異？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng) (III)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN α。
4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
5．其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。
(四) 干擾素治療的禁忌證
干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 × 109/L 和治療前血小板計(jì)數(shù) <50 × 109/L。
干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51 μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。
十三、核苷（酸）類似物治療
(一) 拉米夫定 (lamivudine)
國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63] 。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。
對(duì)乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV 再感染，并可減少HBIG 劑量。
隨用藥時(shí)間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBV DNA 和ALT 水平升高69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA 已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>
(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)
目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制[70], 應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29% 和43%；
其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本藥對(duì)拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 劑量對(duì)腎功能影響較小[77]，每日10 mg ，治療48~96 周，約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，對(duì)應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血淸肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA 批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺１舅幱绕溥m合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
(三) 恩替卡韋 (entecavir)
恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III 期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定[78, 79]；III 期臨床研究表明，對(duì)發(fā)生YMDD 變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制[80]。對(duì)初治患者治療1 年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD 變異患者治療1 年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%[81] 。我國SFDA 也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。
(四) 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪
治療前檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態(tài)或水平；(3) 根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝穿刺檢查。
治療過程中應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以評(píng)價(jià)療效和提高依從性：(1) 生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1 次，連續(xù)3 次，以后隨病情改善可每3 個(gè)月1 次；(2) 病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3 個(gè)月檢測(cè)1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。
無論治療前HBeAg 陽性或陰性患者，于治療1 年時(shí)仍可檢測(cè)到HBV DNA ，或HBV DNA 下降<2 log10 者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3 個(gè)月)。但對(duì)肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。
十四、免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1 可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg ，每周2 次，皮下注射，療程6 個(gè)月 (II-3)。
十五、其他抗病毒藥物及中藥治療
苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV 作用[82-84] 。但其抗HBV 的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。
中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
十六、關(guān)于聯(lián)合治療
1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎 (I)。對(duì)IFN α、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究 (Ⅱ-2)。
2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。
3．有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1 的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。
4．干擾素或拉米夫定與其他藥物 (包括中草藥) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。
十七、抗病毒治療的推薦意見
(一) 慢性HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者對(duì)慢性HBV 攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6 個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT ≥2×ULN，且同時(shí)HBV DNA 陽性，可用IFN α 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。
(二) HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者
對(duì)于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷貝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療？筛鶕(jù)具體情況和患者的意愿，選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對(duì)HBV DNA 陽性但低于1×105 拷貝/ml 者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3 個(gè)月，HBV DNA 仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT 異常，則應(yīng)抗病毒治療 (III)。
1．普通IFN
α 5 MU( 可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6 個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1 年或更長[52] (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6 個(gè)月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。
2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，療程1 年 (I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。
3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治療1 年時(shí)，如HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法) 或低于檢測(cè)下限，ALT 復(fù)常，HBeAg 轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe 者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2 次 (每次至少間隔6 個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥[85] (II)，但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。
4．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服。療程可參照拉米夫定 [85](II)。
5．恩替卡韋 0.5mg ( 對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg) ，每日1 次口服。療程可參照拉米夫定。
(三) HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104 拷貝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4，或G2 炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于難以確定治療終點(diǎn)，因此，應(yīng)治療至檢測(cè)不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1 年 (I)。
因需要較長期治療，最好選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。對(duì)達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA 陽性，且ALT 異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。
1．普通IFN
α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1 年 (I)。
2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，療程至少1 年 (I)。
3．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服，療程至少1 年。當(dāng)監(jiān)測(cè)3 次 (每次至少間隔6 個(gè)月)
HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法) 或低于檢測(cè)下限和ALT 正常時(shí)可以停藥[87]（II）。
4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，療程至少1 年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯[87] (II)。
5．恩替卡韋 0.5mg (對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg) ，每日1 次口服。療程可參照阿德福韋酯。
(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 陽性者的治療指征為HBV DNA ≥105 拷貝/ml，HBeAg 陰性者為HBV DNA ≥104 拷貝/ml，ALT 正；蛏摺Ｖ委熌繕(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC 的發(fā)生。
1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。
2．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。
3．干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。
(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者
治療指征為HBV DNA 陽性，ALT 正；蛏摺Ｖ委熌繕(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。
對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II－2)。
(六) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者
對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg 陽性者，即使HBV DNA 陰性和ALT 正常，也應(yīng)在治療前1 周開始服用拉米夫定，每日100 mg ，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間 (II-1, II-3)。對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。
(七) 肝移植患者
對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV 感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3 個(gè)月開始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根據(jù)抗-HBs 水平調(diào)整HBIG 劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs 谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml ，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml) ，但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。
(八) 其他特殊情況的處理
1．普通IFNα治療無應(yīng)答患者經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN α治療的療效很低 (Ⅱ)？稍囉肞egIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。
2．強(qiáng)化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN α，連續(xù)2~3 周后改為隔日或每周3 次的治療。目前對(duì)此療法意見不一，因此不予推薦 (Ⅲ)。
3. 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”， 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (I) 并重疊1~3 個(gè)月或根據(jù)HBV DNA 檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFN-α (建議重疊用藥1~3 個(gè)月)。
4．停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物治療。如無禁忌證，亦可用IFNα治療 (III)。
(九) 兒童患者
12 歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)。
十八、抗炎保肝治療
肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，II-3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT 水平。
抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。
十九、抗纖維化治療
有研究表明，經(jīng)IFNα或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。
根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報(bào)道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。
二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程
目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV 藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn)。前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情及其個(gè)人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個(gè)體化的治療方案 (見流程圖)。
二十一、患者隨訪
治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2 個(gè)月檢測(cè)1 次ALT 、AST 、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV 血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA ，以后每3~6 個(gè)月檢測(cè)1 次，至少隨訪12 個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。
對(duì)于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 陰性者，建議每6 個(gè)月進(jìn)行HBV DNA 、ALT 、AFP 和B 超檢查。對(duì)于ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每3 個(gè)月檢測(cè)1 次HBV DNA 和ALT ，每6 個(gè)月進(jìn)行AFP 和B 超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查。
對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC 高；颊 (＞40 歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP 增高)，應(yīng)每3~6 個(gè)月檢測(cè)AFP 和腹部B 超 (必要時(shí)作CT 或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。
對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2 年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。
不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2 個(gè)月檢測(cè)1 次ALT 、AST 、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV 血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA ，以后每3~6 個(gè)月檢測(cè)1 次，至少隨訪12 個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。
對(duì)于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 陰性者，建議每6 個(gè)月進(jìn)行HBV DNA 、ALT 、AFP 和B 超檢查。對(duì)于ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每3 個(gè)月檢測(cè)1 次HBV DNA 和ALT ，每6 個(gè)月進(jìn)行AFP 和B 超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查。
對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC 高危患者 (＞40 歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP 增高)，應(yīng)每3~6 個(gè)月檢測(cè)AFP 和腹部B 超 (必要時(shí)作CT 或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。
對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2 年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。
