當烤鵝吱吱作響，圣誕樹亮起彩燈，《細胞》雜志社的氛圍則完全不同。編輯緊張地盯著電腦屏幕，逐字逐句地校對著一個特洛伊戰(zhàn)爭“木馬計”般的“故事”。
這是一篇非常重磅的論文，題為《埃博拉病毒糖蛋白結(jié)合內(nèi)吞體受體NPC1的分子機制》。在論文針對的那場“戰(zhàn)爭”中，入侵者正是肆虐了40年的埃博拉病毒，被攻破的城池則是我們的細胞。
長久以來，各國科學家都在探索它的“行兇方式”，卻一直沒能鎖定它的行蹤。
潛心研究兩年之后，中科院微生物所高福課題組在全球率先破解了埃博拉病毒感染人體的機制。1月15日，國際權(quán)威學術(shù)期刊《細胞》在線發(fā)表了這項成果——大洋彼岸的編輯們放棄過圣誕節(jié)，第一時間為全人類獻 上了“新年禮物”。
“它使我們接下來能夠找到一種特異性的防治埃博拉的藥物，能夠抑制病毒打開我們的細胞，將來會對埃博拉的整體防控起到非常關(guān)鍵的作用。”中國科學院大學存濟醫(yī)學院院長、55歲的高福院士自信地說道。
埃博拉病毒肆虐40年之后，高福團隊找到了它的入侵路徑
在此之前，這位病原微生物與免疫學專家曾與SARS、MERS、禽流感等病毒交過手，他笑稱自己一直在做“表面文章”——專注研究病毒如何攻破細胞膜這道“城墻”，入侵人體。
“正常情況下，細胞有‘鎖’，會阻斷病毒的入侵。要想進去，病毒必須找到一把鑰匙去開鎖。”高福說，以往已知病毒入侵細胞的方式有4種，都是經(jīng)過一道“門”。而埃博拉運用的是一種全新的入侵機制，要過兩道。
這并沒有提高入侵的難度系數(shù)。顯微鏡下的埃博拉病毒，看起來像中國古代的“如意”。人一旦染上埃博拉出血熱，一兩天內(nèi)便會嘔吐、發(fā)燒、腹瀉不止。不出八九天，人會全身出血、器官衰竭。
2014年，西非再度爆發(fā)埃博拉疫情，2.8萬余人被感染，死亡人數(shù)超過1.1萬。這種“人類歷史上最致命的病毒”甚至沖出非洲，在北美、西歐和南亞到處突襲。
高福課題組的論文發(fā)表當天，世界衛(wèi)生組織發(fā)言人證實，塞拉利昂又添一例埃博拉死亡病例。此時，距離世衛(wèi)組織宣布“西非地區(qū)所有已知埃博拉傳播鏈已被阻斷”才剛過去一天。
“我們不知道埃博拉什么時候會再爆發(fā)，”高福說，“現(xiàn)在沒有針對埃博拉的特異性藥物，所以我們急需找到埃博拉感染人類的機制。”
在以往的研究中，高福團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒打開“第一道門”的方法：在人細胞膜上TIM分子幫助下，埃博拉病毒緊緊粘附在宿主細胞表面，被不明真相的細胞吞進去，成為漂浮在細胞液中的小球。此時的病毒如同躲在木馬里進了城的士兵，只待“木馬”開門，就可以感染細胞了。
開啟木馬的關(guān)鍵不是神秘內(nèi)應(yīng)，而是人體內(nèi)負責膽固醇轉(zhuǎn)運的NPC1（尼曼匹克癥C1蛋白）分子。通過晶體結(jié)構(gòu)解析，高福團隊發(fā)現(xiàn)，這個小小的分子中藏著一個形似“鑰匙”的結(jié)構(gòu)。
像是算準了對方的喜好，埃博拉病毒一進“木馬”就開始打扮自己，病毒表面附著的糖蛋白變成激活態(tài)糖蛋白，剛好形成了與“鑰匙”吻合的凹槽結(jié)構(gòu)。當鑰匙找到鎖，打開的是埃博拉病毒入侵人體的大門。
而今，在埃博拉病毒肆虐40年之后，高福團隊終于找到了它的入侵路徑。這給了高福一個絕妙的思路：堵住病毒的路，讓病毒無路可走。
“如果我們能設(shè)計出一把‘假鑰匙’，既能把病毒的‘鎖眼’堵上，同時又開不了鎖，不就能阻止病毒感染了嗎？”高福欣喜地說。 這并不是頭一回給病毒“配鑰匙”，在以往與禽流感、甲型H1N1流感等疾病的戰(zhàn)斗中，人類就曾制造過此類競爭性抑制劑藥物。
這一次，如果人們能夠制造出剛好堵住鎖眼的藥物，將使入侵人體的埃博拉病毒陷入非常尷尬的境地。當這些微型惡魔準備大干一場時，卻無法開鎖，會被持久地關(guān)在“木馬”里。
研究成果與幸運無關(guān)，憑借的是無數(shù)次的失敗和經(jīng)驗
在“鎖住埃博拉”的美好愿景成為現(xiàn)實之前，高福團隊的研究人員們已經(jīng)在實驗室里自我“封鎖”了很久。
當新年將至，公司、企業(yè)紛紛開年會、發(fā)獎金的時候，被稱為“獅子型領(lǐng)導(dǎo)”的高福親切地叮囑這個不足10人的小團隊：“自己調(diào)整。” 該研究共同第一作者之一、中科院北京生命科學研究院副研究員施一說，高老師一再強調(diào)，“永遠往前看，不要往后看，文章發(fā)表了就是過去的事了”。
過去兩年中，他們用大腸桿菌來表達人細胞中的受體蛋白，用昆蟲細胞表達埃博拉病毒囊膜上的蛋白，并讓兩種蛋白結(jié)合、長出結(jié)晶。而后利用X射線進行衍射相分析和一系列數(shù)據(jù)處理，最終發(fā)現(xiàn)了隱藏其中的“門鎖”和“鑰匙”。
一直在努力把科學原理講得淺顯些的施一認為“成果”與“幸運”無關(guān)，“憑借的是無數(shù)次的失敗和經(jīng)驗”。
實驗中最困難的一步就是生成結(jié)晶，這相當于制作觀察“門鎖”和“鑰匙”的“標本”。研究者把兩種蛋白的混合物一個個點在結(jié)晶設(shè)備密密麻麻的小孔里。然后像播下了種子的農(nóng)民，隔幾天就去看看，守候結(jié)晶長出。溫度、溶液的配比等多種條件都會影響結(jié)晶的效果。
“每當在顯微鏡下看見結(jié)晶，都會眼前一亮，像中了彩票一樣。”施一說，他們前前后后試驗了幾千個條件，才最終生成了一個合適的結(jié)晶。
2014年的一天，高福突然通知這些種結(jié)晶的人，自己要離開兩個月。作為中國疾控中心實驗室檢測隊前方工作組負責人，這位院士要率隊前往彼時病毒肆虐最為猖狂的塞拉利昂。
在那里，高福第一次直面埃博拉病毒。他親眼見到一個患者頭浸在水坑里，躺在路邊。當?shù)蒯t(yī)院的樣本采樣盒里殘留著帶血的針頭，巨大的果蝠在空中盤旋，它們是埃博拉病毒的宿主，也是當?shù)厝俗钕矏鄣娜馐场?/p>
高福從2011年開始研究埃博拉，當時國外的相關(guān)研究已經(jīng)啟動。由于國內(nèi)沒有埃博拉病毒，檢測隊帶去的國產(chǎn)試劑盒是用埃博拉病毒仿制品研制的。為了測試試劑盒是否有效，檢測隊向南非實驗室要了5份埃博拉病毒陽性樣本，檢測結(jié)果卻顯示，有一份是陰性。
“是不是我們的試劑不可靠？”高福心里犯起了嘀咕。結(jié)果南非實驗室告訴他們，樣本中確實有一份是陰性，中國檢測隊順利通過了這場國際考試。
“我們這些研究突發(fā)傳染病的，都想盡量趕時間。”中科院微生物所高福課題組研究成員王寒說，直到現(xiàn)在，在塞拉利昂的經(jīng)歷依然是高福給研究組鼓勁兒的重要素材。一個結(jié)果就是，這支起步并不早的中國團隊，研究過程中“每一個環(huán)節(jié)都比別人快。”
“我們一直在玩兒蛋白表達和純化。”施一說，2005年，高福院士回國任中科院微生物所所長，開始致力于構(gòu)建病毒研究平臺，而今已經(jīng)形成成熟的研究方法。
在接受“國際測試”一年半以后，高福底氣十足地說：“我們對埃博拉的研究成果很多，就算再來個新病毒‘馬博拉’也一樣，只要是囊膜病毒，我們都可以解析，因為病毒研究平臺已經(jīng)建立。”
了解埃博拉的生命史，就有可能在它入侵人體的每個環(huán)節(jié)都設(shè)下關(guān)卡
在高？磥恚祟惻c埃博拉之間的戰(zhàn)爭遠遠沒有結(jié)束，只是“從戰(zhàn)斗狀態(tài)變?yōu)閼?zhàn)備狀態(tài)。”最新研究發(fā)現(xiàn)，埃博拉病毒可以在男性康復(fù)患者的精液中存活至少9個月。這意味著，關(guān)于埃博拉還有太多的未知，這種狡猾的病毒也從未放棄過死灰復(fù)燃的努力。
眼下，基于埃博拉病毒入侵機制的藥物研究已經(jīng)開始。高福團隊開始嘗試運用計算機模擬方法，設(shè)計一些多肽藥物把“鎖孔”堵住。
與此同時，對埃博拉病毒生命史的研究也在繼續(xù)。施一說，這是一個“由表及里”的過程。在發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒入侵細胞的兩道門以后，下一步，還要研究病毒在細胞中如何復(fù)制、病毒粒子如何生長等問題。
“如果了解了埃博拉整個的生命史，就有可能采用雞尾酒療法，在每個步驟設(shè)下關(guān)卡。”施一說，摸清埃博拉的底細，即便有一天它出現(xiàn)了變異，人類也能基于以往的了解迅速做出反應(yīng)，更有效地應(yīng)對疫情。
高福更希望，我國的傳染病防治關(guān)口能夠前移，在發(fā)病地建立實驗室。“培養(yǎng)我們和當?shù)氐娜瞬牛乱淮尾还苁裁?lsquo;博拉’再肆虐，我們都能夠就地解決問題。”
當他深入塞拉利昂社區(qū)科普防埃知識時，曾與同行的隊員一樣，向家中的老人隱瞞這趟行程。他會數(shù)著“123456”打發(fā)壓力巨大的不眠之夜，也會去后廚幫著抻面條，向隊員們傳授緩解精神緊張的方法：想點和工作完全不相關(guān)的東西，比如吃什么。
在他位于中科院微生物所辦公室的書柜中，放著他在塞拉利昂兩月間記的三大本日記，上面用熒光筆標著重點。
和當年赴塞拉利昂抗擊埃博拉一樣，發(fā)現(xiàn)病毒入侵機制又一次為高福贏得了極高的關(guān)注度。國內(nèi)各大媒體紛紛約訪，連西班牙的電視臺也盯上了這位中國院士。
這位在同事眼中又嚴厲又“嗨”的科學家，能穿著得體的西裝面對鏡頭談笑自若，也常背著雙肩包在校園騎行。對待科學，他充滿野心，想把自己做成“巨人”，讓其他人能夠站在自己的肩膀上去尋求更多的未知。
而對待工作，他覺得自己只是在盡本分。“我們選擇做的就是新生突發(fā)傳染病的研究和防控。”高福說，“不管選擇什么專業(yè)，你都得為之做好自己的事情。”只不過他的工作，剛好是與埃博拉“死磕”而已。
